癌细胞为啥“老不死”？科学家推断出一种关键酶，有望开辟抗癌新疗法

投书：库珀编审：寇建超排版：李雪薇

细胞内自愈是指一种平稳的细胞内生长阻滞状况，并伴有形态、生转化及各部位遗传的相反，组织恶变前常可检测到自愈细胞内的发挥抑制作用。长期以来，许多注意到者忽视细胞内自愈对减缓潜在癌症细胞内裂解不具备关键抑制作用，但在此之前也有研究者忽视，除了减缓发生，细胞内自愈也可能但会但会倡导的演进，细胞内自愈似乎发挥了双刃剑抑制作用。因此， 深入认识到自愈与的关系，并用细胞内自愈组态对的减缓抑制作用，可为的转化疗提供新途径。 9 月末 17 日，在一篇刊载在《分子细胞内》（Molecular Cell）学报上的专著里面，多伦多的大学和麦吉尔的大学的研究者医护人员证明一种叫做 HTC（氢转化可作重新分配蛋白质）的激酶蛋白质可以减缓细胞内自愈，这项研究者或为乳腺癌症新疗法增辟一条新道路。 三幅｜HTC 的抑制作用组态（；也：Molecular Cell）“ 最引人注目的是，这些激酶的减缓阻止了癌症细胞内的生长，这断定 HTC 可能但会是开发包括癌症在内的多种乳腺癌症新疗法的关键抗病毒。 HTC 可以被某些癌症细胞内扣押，以改善其糖类，反击氧气生态系统并裂解。” 多伦多的大学生可作转化学教授、多伦多的大学的医院研究者里面心（CRCHUM）首席注意到者、专著通讯作者之一 Gerardo Ferbeyre 说道。HTC 依赖于的原理 细胞内自愈是一种广泛抑制作用的减缓组态，其里面携带DEHP突变的细胞内由于细胞核外周、氧转化应激、DNA 损坏和减缓因子触发的慢性状况而必须构建。细胞核机制功能障碍是新生细胞内对短端粒或恶性肿瘤自由基的一个标志。细胞核外周特别自愈的外观上是 NAD+（腺嘌呤丝氨酸二核苷硫酸，一种转递质子的辅激酶，它显现出在细胞内很多糖类自由基里面，NAD 的氧转化基本上）/NADH（NAD 的还原基本上）缩减，自由基（ROS）减高。因此，认识到癌症细胞内如何克服自愈外观上的细胞内裂解障碍（包括细胞核外周）很关键。自愈细胞内细胞核外周的源自尚不清楚。 在恶性肿瘤诱导的自愈（OIS）全过程里面，一些胺基硫酸的降解影响细胞内裂解所才可的各种全过程。其里面一种胺基硫酸是调控和转录触发因子 3（STAT3），它平衡细胞内核里面的转录以及细胞核里面的电子传递和氧转化磷硫酸转化。 STAT3 的细胞核机制是DEHP RAS 蛋白透过细胞内升华所必才可的。胎盘干细胞内里面 STAT3 的遗漏加剧细胞核外周、ROS 的可能但会但会消除和血细胞内的早衰。 这些研究者断定，STAT3 的细胞核机制可能但会是能避免自愈所必才可的。

三幅｜p53 失活重整细胞核外周的自愈细胞内糖类（；也：Molecular Cell）

为了注意到补救细胞核外周的细胞内途径并使细胞内避免自愈，研究者医护人员应用于了几种细胞内自愈模型。研究者结果注意到，STAT3 遗漏诱导的自愈须要 NAD+/NADH 比例降高，这是由 p53 和脑干母细胞内瘤蛋白（RB）减缓剂的抑制作用维持的。p53 和 RB 减缓一种激酶蛋白质，该激酶蛋白质合再次加糖类自由基器，将氢转化可作阴离子从 NADH 重新分配到 NADP+，从而转化 NAD+ 并自给自足 NADPH，经数据分析，这种氢转化可作重新分配蛋白质（HTC）由苹果硫酸激酶1（ME1）、苹果硫酸脱氢激酶1（MDH1）和硫酸羧转化激酶（PC）组再次加，可在体则有与纯胺基硫酸制造。引人注目的是， 即使在依赖于 p53 的情况下，减缓 HTC 也但会加剧细胞内自愈，认识到到了靶向这种新的糖类可作的转化疗潜力。一些关键注意到 STAT3 的遗漏加剧自愈、细胞核外周和高 NAD+/NADH 比例。 研究者断定，细胞核机制功能障碍和 NAD+/NADH 比例高的细胞内未合再次加足够的天冬酰胺和赖氨硫酸，但可用 STAT3 遗漏细胞内 20 mM赖氨硫酸并不须要适度挽救 STAT3 遗漏后的裂解缺陷和自愈，并且 NAD+/NADH 比例没有也就是说转化总之，这些数据集断定 NADH 再次氧转化失败与细胞内自愈的诱导有关。 研究者医护人员还注意到，p53-RB 抑恶性肿瘤操控着 NAD+ 转化糖类时间尺度。 STAT3 的遗漏加剧 p53 和 RB 减缓通路的触发，这两种通路都是自愈的电磁辐射。p53 或 p21 的失活阻止了 STAT3 遗漏激起的生长停滞和自愈，引人注目的是，p53 失活也恢复了 STAT3 遗漏细胞内的 NAD+/NADH 比例。总的来说，结果断定 STAT3 遗漏细胞内里面的 p53 或 p21/RB 途径失活减高了 NAD+/NADH 比例，以维持绕过自愈的细胞内的氧转化糖类。 三幅｜合再次加氢转化可作重新分配自由基的激酶的总共定位和相互抑制作用（；也：Molecular Cell）那么，HTC 的生可作转化学和生可作可作理连续性是怎样的？ 为了确定 HTC 激酶总共免疫沉淀所才可的地区，研究者医护人员应用于了一系列遗漏混种，除了全长 PC 则有，还确定来自一段距离 430–1178 和 1–956 的录像与 MDH1 和 ME1 过渡到蛋白质，并描画了与 PC 和 ME1 总共免疫沉淀所才可的 MDH1 地区。 研究者数据集辨识，HTC 激酶加剧 STAT3 遗漏细胞内的糖类重编程，以恢复 NAD+ 低水平并减高 NADPH，这与减缓自愈表型两条线。 此则有，HTC 可能但会但会表达出来细胞内里面的硫酸优先通过 PC 升华为 OAA，随后通过 MDH1 可用 TCA 自由基器（三甲基自由基器，是才可氧生可作体内普遍发挥抑制作用的糖类途径）和 NAD+ 转化。总之，这些结果断定 HTC 可能但会但会表达出来细胞内的糖类程序与在 p53 重症细胞内里面通过观察到的糖类程序更为，HTC 激酶在合再次加 NAD+ 转化和 NADPH 生再次加的蛋白质里面起关键抑制作用，以缩减氧转化应激和绕过自愈。 三幅｜减缓 HTC 但会引致自愈（；也：Molecular Cell）HTC 激酶对于能避免细胞内自愈至关关键。 在人体内胚胎再次加母细胞内（MEF）里面，HTC 激酶的表达出来与DEHP RAS 的结合阻止了自愈，并不才可要集落过渡到，诱导人体内过渡到。此则有， 研究者医护人员还注意到 HTC 激酶在癌症里面的高度表达出来。 HTC 激酶的高表达出来可能但会并不才可要上皮细胞内覆盖 STAT3 消融激起的自愈，在 60% 以上的人类腺癌症里面，每种 HTC 激酶的皮肤上强度都很高，但在也就是说或增生症（BPH）患者里面的皮肤上强度较高。总之，这些结果断定 HTC 激酶在癌症里面起着关键抑制作用，HTC 可能但会有助于在氧气必须下生长的细胞内里面通过观察到的自愈时间尺度性地。有望开发出新型强效药可作 相比之下， 研究者医护人员证明了继发于细胞核外周的 NAD 糖类相反可以通过先前尚未被定位的糖类自由基器来补偿，蛋白质里面每种激酶的活性里面心的接近可能但会通过每种自由基可作的扩散或通道转化减慢糖类通量。 各项研究者数据集断定，HTC 通过绕过或倡导逃避细胞内衰在过渡到里面依赖于。HTC 激酶的表达出来必定使原代人体内再次加母细胞内与DEHP RAS 协同升华，因此在机制上更为于 p53 的遗漏，由于 HTC 激酶被 p53 减缓，研究者再次进一步证明，操控糖类是 p53 的主要减缓机制。HTC 提供两种升华机制：依赖 NAD+ 转化的永生转化和依赖 NADPH 生再次加的抗氧转化活性。这些机制对于氧气必须下的细胞内存活或在乳硫酸里面生长的必须并用 LDH（乳硫酸脱氢激酶）自由基转化 NAD+ 的细胞内也很关键。HTC 激酶在包括小上皮细胞心脏病和癌症在内的几种乳腺癌症里面的表达出来都为特别，因此， 靶向 HTC 可用以开发新型的强效转化疗方案。（；也：Pixabay）这项研究者也有一些局限性，研究者医护人员表示，p53 失活后 PC 更再次进一步定位到小肠的组态即便如此尚未知。尽管研究者医护人员须要在体则有辨识 HTC 过渡到的证明，但复杂的制造效率相对较高，这断定重整蛋白可能但会依赖于有助于平稳 HTC 蛋白质的翻译后；也。研究者医护人员提供的证明断定 PC、MDH1 和 ME1 是 HTC 蛋白质的核心，但却未估计它们的有用转化学计量比。关键的是，至少有一些 HTC 包含在大于 1 MDa 的蛋白质里面，这断定可能但会还发挥抑制作用其他再次加分。 虽然回答上述原因须要再次进一步探究，但现有注意到丰富了细胞内扣押特定糖类途径的概念，这些糖类途径支持裂解和合再次加糖类自由基，同时保障氧转化应激。 特别研究者工作的下一步将是生再次加激酶蛋白质的详细高分辨率结构，以便设计须要平衡其机制的药可作。 参考资料：